Nach vielen Jahren des Versuchs, die Krankheiten zu besiegen, die die Existenz der Menschheit bedrohen, hat sich das Blatt gewendet. Jetzt bist du die Krankheit, und rate mal? Es gibt kein Heilmittel.

In Pandemic: Die Seuche trittst du gegen andere Krankheiten (Mitspieler) an, um zu sehen, wer die Menschheit auslöschen kann. Da es kein Heilmittel gibt, wird derjenige von euch, der die gesamte menschliche Zivilisation auslöscht, als die tödlichste Krankheit, die je bekannt war, hervorgehen – möge sie in Frieden ruhen.

Pandemic: Die Seuche enthält ein Deck von Ansteckungskarten mit unterschiedlich gefärbten Rändern, Stadtkarten mit ähnlichen farbigen Rändern, Ereignis-/WHO-Karten, Spielerkrankheitskarten und Krankheitswürfeln. In einem Zug führst du zwei von drei möglichen Aktionen aus und kannst die gleiche Aktion zweimal durchführen. Diese Aktionen sind:

1. Ziehe Ansteckungskarten entsprechend deiner aktuellen Inkubationsrate.
2. Entwickle eine von drei Mutationen auf die nächste Stufe.
3. Verbreite die Krankheit entsprechend deiner aktuellen Übertragungsrate.

Wenn die Anzahl der Krankheiten der Bevölkerungszahl der Stadt entspricht, wird die Stadt ausgelöscht. Der Spieler, der die letzte Krankheit platziert hat, erhält eine spezielle Aktion. Der Spieler mit den meisten Krankheiten erhält die Bevölkerungszahl. Die zwei kleineren Zahlen werden an die Spieler mit der zweit- und dritthäufigsten Anzahl an Krankheiten vergeben.

Deine Krankheitkarte hat drei Mutationen: Inkubation (Anzahl der Karten, die du ziehen kannst), Übertragung (Anzahl der Krankheitswürfel, die du verbreiten kannst) und Widerstand (Anzahl der Würfel/Karten, die du schützen kannst). Als Aktion kannst du eine Mutation um eine Stufe erhöhen, indem du die erforderliche Anzahl an Karten ablegst.

Ereigniskarten werden zu Beginn jeder Runde gezogen und betreffen alle während ihres Zugs. Du könntest von der Karte profitieren, oder sie könnte negative Auswirkungen haben. WHO-Karten sind immer schlecht, aber dein Widerstand verringert die Strafe, die basierend auf ihrem Level anfallen würde, wenn du im Voraus geplant hast.

Die Zwischenbewertung erfolgt, wenn der zweite, vierte und sechste Totenschädel erscheint. Wenn ein Stadtsymbol erscheint, wird eine neue Stadt eingeführt.

Sobald das Ereignis-/WHO-Deck aufgebraucht ist oder nur noch zwei Stadtkarten im Spiel sind, endet das Spiel, und die Spieler führen eine letzte Wertungsrunde durch, um zu sehen, welches Virus siegreich ist.